En la parte de Kentucky de Virginia

En 1775, el especulador de tierras de Carolina del Norte, Richard Henderson, contrató a Boone para cortar una carretera desde los asentamientos más occidentales hasta Kentucky. La ruta, más tarde conocida como Wilderness Road, iba desde la actual Kingsport, Tennessee, a través de Cumberland Gap hasta el río Kentucky, donde el primer contingente de colonos de Henderson, incluida la familia de Boone, construyó Boonesborough, uno de los primeros asentamientos en Kentucky. El verano siguiente, los indios se llevaron a una de las hijas de Boone y a dos de sus compañeras. Boone rastreó al grupo a través del desierto durante tres días y rescató a las niñas a orillas del río Lamiendo. La fama de Boone como leñador se basaba en las habilidades que demostró en esta y otras ocasiones similares, pero algunas de las hazañas que más tarde se le atribuyeron fueron adornos de logros más modestos o pura ficción.

En enero de 1778, Boone dirigió una expedición de unos treinta hombres a los manantiales de sal en el río Licking. Mientras cazaba en febrero fue capturado y llevado al pez negro jefe Shawnee, de quien se enteró de un plan indio para expulsar a los colonos de Kentucky. Con la esperanza de retrasar el ataque, Boone ofreció obtener la rendición de sus hombres en salt springs, acompañar a los indios a Boonesborough la primavera siguiente y ayudarlos a negociar la capitulación del fuerte. Persuadió debidamente a los fabricantes de sal para que depusieran las armas. Algunos de los cautivos fueron vendidos a los británicos. Blackfish adoptó el resto, incluyendo a Boone, a quien se le dio el nombre de Sheltowee, o Tortuga Grande. Boone posteriormente escapó a tiempo para regresar a Boonesborough y liderar una exitosa defensa del asentamiento. Sin embargo, sus motivos quedaron bajo sospecha, en parte debido a la lealtad de la familia de su esposa, y Boone fue convocado más tarde ante un consejo de guerra. Fue absuelto y poco después ascendido a mayor en la milicia. Herido por la acción legal, Boone y varios de sus amigos formaron un nuevo asentamiento llamado Boone’s Station, y Boone construyó su propia cabaña en Marble Creek, a varios kilómetros de la estación de Boone.

Después de la creación del Condado de Fayette en 1780, Boone fue nombrado teniente coronel de la milicia, elegido para la Cámara de Delegados y comisionado sheriff. Mientras asistía a la asamblea que se reunió en Richmond en mayo de 1781, pero se retiró primero a Charlottesville y luego a Staunton cuando el ejército británico marchó por el río James, fue hecho prisionero, pero rápidamente fue puesto en libertad condicional. Boone regresó a Kentucky a principios de 1782, y en agosto de ese año ayudó a dirigir un ataque contra una banda de indios en Blue Lick, donde murieron sesenta y seis kentuckianos, incluido otro de sus hijos. Casi al mismo tiempo, Boone conoció a John Filson, un maestro de escuela de Pensilvania que incluyó una versión romántica de la vida de Boone en su Descubrimiento, Asentamiento y Estado actual de Kentucke (1784). El libro le dio fama internacional a Boone cuando se publicó una versión francesa en París en 1785.

Boone se convirtió en agrimensor adjunto del condado de Fayette en diciembre de 1782 y comenzó a especular en tierras, pero sus empresas fracasaron y lo involucraron en demandas costosas y sin éxito. Se mudó a Limestone en 1783 y abrió una tienda comercial y una taberna en la pequeña ciudad portuaria del río Ohio. Cuando la ciudad se incorporó como Maysville en 1787, Boone fue nombrado fideicomisario, y ganó la elección el mismo año a la Cámara de Delegados del Condado de Bourbon. En 1789 se mudó a Point Pleasant e hizo otro intento fallido de dirigir una tienda. En 1791 Boone fue elegido miembro de la Asamblea General por tercera vez, representando al Condado de Kanawha. Durante los tres mandatos de su Cámara, se sentó en el Comité de Proposiciones y Quejas, y en su último mandato también fue nombrado para el Comité de Religión. Mientras asistía a la asamblea, Boone contrató para suministrar suministros a la milicia del condado. Sus deudas de su tienda, sin embargo, le hicieron imposible obtener crédito, y perdió el contrato, cerró su tienda y se mudó a una cabaña en el bosque a unas sesenta millas por el río Kanawha desde Point Pleasant. Boone estuvo plagado de deudas por el resto de la década, y se emitió una orden de arresto en 1798, pero nunca se cumplió.