Im Januar 1553 erkrankte Edward an Fieber, fortschreitender Schwäche und Atemnot. Er wurde von einem anhaltenden Husten geplagt, der aus grünlich-gelbem und schwarz blutbeflecktem Auswurf bestand. Seine Beine schwollen so stark an, dass er sich auf den Rücken legen musste. Er wurde immer schlimmer und starb im Juli 1553. Bei der Autopsie wurden zwei große „Fäulnisgeschwüre“ in seinen Lungen gefunden. Seine Ärzte erklärten, er sei an Tuberkulose gestorben, eine Diagnose, die durch die Tatsache gestützt wurde, dass er mit mehreren wahrscheinlich so betroffenen Familienmitgliedern in Kontakt gestanden hätte, darunter sein Großvater Heinrich VII., sein Onkel väterlicherseits Prinz Arthur und auch sein Halbbruder, der Herzog von Richmond. Es wurde auch vermutet, dass seine frühere Krankheit, bei der es sich möglicherweise um Masern handelte, seine natürliche Immunität gegen Krankheiten unterdrückt hatte, eine Tatsache, die in der medizinischen Literatur gut beschrieben ist. Andere Historiker haben jedoch vorgeschlagen, dass die anfängliche Krankheit eine Lungenentzündung war und dass er daraus einen Lungenabszess entwickelte, der zu Septikämie und Nierenversagen führte.

Prinz Edward, später König Edward VI. von England, ca. 1538 Hans Holbein Öl und Tempera auf Eiche 22,4 „x 17,3“ Die National Gallery of Art	Edward VI. von England. 1546 William Scrots zugeschrieben Öl auf Tafel 42,2 „x 32.3“ Die königliche Sammlung	König Eduard VI., ca. 1546 Studio von William Scrots Öl auf Tafel 18 5/8 „x 11“ National Portrait Gallery

Das Gemälde von Prinz Edward im Alter von einem (1538) befindet sich in der National Gallery in Washington und ist das Werk des in Deutschland geborenen Holbein der Jüngere (1497-1543). Holbein ging im Alter von neunundzwanzig Jahren zum ersten Mal nach England und erwarb sich schnell einen internationalen Ruf als Porträtmaler. Er wurde der exklusive Hofporträtmaler von König Heinrich VIII. und malte unter anderem die Porträts potenzieller Bräute für den König. Er hatte seine Position bis zu seinem Tod 1543 inne.

Das Porträt Eduards bei seiner Krönung (ca. 1546) wurde von der in der National Portrait Gallery, London, abgeleitet und wurde dem niederländischen manieristischen Künstler William Scrots zugeschrieben, der 1546 Hans Holbein als königlicher Maler Heinrichs VIII. folgte, mit einem Gehalt von mehr als doppelt so viel wie Holbeins dreißig Pfund pro Jahr. Nach dessen Tod wurde sein Gehalt eingestellt und es wird vermutet, dass er England verlassen hat, über sein späteres Leben ist jedoch nichts anderes bekannt.