tammikuussa 1553 Edvard sairastui kuumeeseen, etenevään heikkouteen ja hengenahdistukseen. Häntä vaivasi jatkuva yskä, joka tuotti vihertävänkeltaisia ja mustia veritahraisia ysköksiä. Hänen jalkansa turposivat niin pahasti, että hän joutui makaamaan selällään. Hänen tilansa huononi ja hän kuoli heinäkuussa 1553. Ruumiinavauksessa hänen keuhkoistaan löydettiin kaksi suurta ”mädäntynyttä haavaumaa”. Hänen lääkärinsä ilmoittivat, että hän oli kuollut keuhkotautiin, joka on tulkittu tuberkuloosiksi, mitä diagnoosia tuki se, että hän olisi ollut yhteydessä useisiin perheenjäseniin, jotka todennäköisesti olivat niin kärsineet, mukaan lukien hänen isoisänsä Henrik VII, hänen isänpuoleinen setänsä prinssi Arthur, ja myös hänen velipuolensa, Richmondin herttua. On myös esitetty, että hänen aiempi sairautensa, joka saattoi olla tuhkarokko, oli tukahduttanut hänen luonnollisen vastustuskykynsä tautia vastaan, mikä on kuvattu hyvin lääketieteellisessä kirjallisuudessa. Toiset historioitsijat ovat kuitenkin esittäneet, että alkuperäinen sairaus oli keuhkokuume ja että tästä hänelle kehittyi keuhkopaise, joka johti verenmyrkytykseen ja munuaisten vajaatoimintaan.

prinssi Edvard, myöhemmin Englannin kuningas Edvard VI, n. 1538 Hans Holbein öljy ja tempera tammella 22,4 ”x 17,3” National Gallery of Art	Englannin Edvard VI, n. 1546 arvellaan, että William Scrots öljy paneelissa 42,2 ” x 32.3 ” The Royal Collection	kuningas Edvard VI, n. 1546 William Scrotsin Studio öljy paneelissa 18 5/8 ”x 11” National Portrait Gallery

maalaus prinssi Edwardista yksivuotiaana (1538) on Kansallisgalleriassa Washingtonissa ja se on saksalaissyntyisen Holbein nuoremman (1497-1543) käsialaa. Holbein meni Englantiin ensimmäisen kerran 29-vuotiaana ja loi nopeasti kansainvälisen maineen muotokuvien maalarina. Hänestä tuli kuningas Henrik VIII: n yksinomainen hovikuvamaalari, joka maalasi muun muassa kuninkaalle potentiaalisten morsianten muotokuvia. Hän toimi virassaan kuolemaansa saakka vuonna 1543.

Edvardin muotokuva hänen kruunajaisissaan (n. 1546) on peräisin National Portrait Gallery, Lontoo, ja on katsottu Hollantilainen maneeritaiteilija William Scrots, joka vuonna 1546 seurasi Hans Holbeinin kuninkaallisena maalarina Henrik VIII, jonka palkka yli kaksi kertaa niin paljon kuin Holbeinin kolmekymmentä puntaa vuodessa. Scrots jatkoi tässä tehtävässä Edvard VI: n valtakaudella, jonka kuoltua hänen palkkansa lopetettiin ja hänen oletetaan lähteneen Englannista, mutta hänen myöhemmästä elämästään ei tiedetä mitään muuta.