En janvier 1553, Édouard tomba malade de fièvre, de faiblesse progressive et d’essoufflement. Il était troublé par une toux persistante produisant des expectorations tachées de sang jaune verdâtre et noir. Ses jambes ont gonflé si sévèrement qu’il a dû s’allonger sur le dos. Il devint de plus en plus pire et mourut en juillet 1553. À l’autopsie, deux grands « ulcères putréfiés » ont été trouvés dans ses poumons. Ses médecins déclarèrent qu’il était mort de consommation, ce qui a été interprété comme une tuberculose, diagnostic étayé par le fait qu’il aurait été en contact avec plusieurs membres de sa famille probablement si affligés, dont son grand-père Henri VII, son oncle paternel le prince Arthur, et aussi son demi-frère, le duc de Richmond. Il a également été suggéré que sa maladie antérieure, qui pourrait avoir été la rougeole, avait supprimé son immunité naturelle à la maladie, un fait bien décrit dans la littérature médicale. D’autres historiens, cependant, ont suggéré que la maladie initiale était une pneumonie et qu’à partir de cela, il a développé un abcès pulmonaire entraînant une septicémie et une insuffisance rénale.

Le prince Edward, plus tard le roi Édouard VI d’Angleterre, vers. 1538 Hans Holbein Huile et tempera sur chêne 22.4″ x 17.3″ La Galerie Nationale d’Art	Édouard VI d’Angleterre, vers. 1546 Attribué à William Scrots Huile sur panneau 42.2″ x 32.3″ La Collection Royale	Le roi Édouard VI, vers. 1546 Atelier de William Scrots Huile sur panneau 18 5/8″ x 11″ National Portrait Gallery

La peinture du prince Edward à l’âge d’un an (1538) se trouve à la National Gallery de Washington et est l’œuvre de Holbein le Jeune (1497-1543), d’origine allemande. Holbein se rend pour la première fois en Angleterre à l’âge de vingt-neuf ans et s’établit rapidement une réputation internationale en tant que peintre de portraits. Il devient le portraitiste exclusif de la cour du roi Henri VIII, peignant entre autres les portraits d’épouses potentielles pour le roi. Il occupe ce poste jusqu’à sa mort en 1543.

Le portrait d’Édouard lors de son couronnement (env. 1546) a été dérivé de celui de la National Portrait Gallery, à Londres, et a été attribué à l’artiste maniériste néerlandais William Scrots, qui en 1546 a suivi Hans Holbein en tant que peintre royal d’Henri VIII, avec un salaire plus de deux fois plus élevé que les trente livres de Holbein par an. Scrots a continué dans cette position pendant le règne d’Édouard VI, après la mort duquel son salaire a été arrêté et on suppose qu’il a quitté l’Angleterre, mais on ne sait rien d’autre de sa vie ultérieure.